Suggestivo borgo medioevale pressoché intatto , di origini etrusco-romane, viene nominato nei documenti del IX° sec. della Badia Amiatina di San Salvatore, con il nome di Casale Mustia. In alcuni testi custoditi presso l'Archivio di Stato di Siena risalenti al 1213, compare sotto il nome di Castel Mozzo. I suoi abitanti lo chiamano semplicemente Castello.
Come tutta la zona, appartenne ai potenti Signori Cacciaconti della Scialenga, i cui ampi domini comprendevano la fattoria della Fratta , a poca distanza da Sinalunga, giungendo fino ai pressi del Castrum di Montepulciano.
Nel 1270 Castel Mozzo passa alla Repubblica di Siena e nel 1354 il borgo diviene proprietà dell'Ospedale di Santa Maria della Scala di Siena, il cui stemma (appunto una scala) è tuttora visibile nei fregi posti ad ornamento delle facciate di alcuni poderi dei dintorni. Per qualche tempo dominato dai Salimbeni , viene acquistato dai Piccolomini che rimangono proprietari fino alla riconquista da parte di Siena. Con la sconfitta della Repubblica di Siena Castelmuzio viene annesso dai Medici al Granducato di Toscana.
Il borgo è posto sul crinale di un colle di tufo sovrastato dal Monte Lecceto e si affaccia sulla verde vallata della Trove. Ha la tipica struttura medioevale del castello fortificato cinto di mura e bastioni. All'ingresso del paese prima della breve salita che conduce alla porta di accesso, inserita in un monumento ai caduti, è murata la pietra sulla quale era solito riposare San Bernardino da Siena. L'antica porta conserva i "gangari" originali per l'apertura e la chiusura ed i piombatoi da cui venivano scagliati i grossi sassi per difendersi dagli assalitori. Nella piazza centrale sorgono gli edifici più interessanti. La torre che attualmente ospita il Palazzo Fratini, recentemente ristrutturato, un tempo sede del giurisdicente. Lo Spedale di San Giovanni Battista che accoglieva viandanti ed orfani offrendo loro alloggio e cibo nonché provvedendo alla dote delle ragazze prive di beni. La sede della Confraternita della SS. Trinità e di San Bernardino, cui era annessa una farmacia ed un ospizio di quattro letti per i pellegrini che percorrevano la vicina Via Francigena. Fondata nel 1450 ed intitolata al Santo che tenne in questi luoghi alcune delle sue celebri prediche, la Confraternita ospita oggi un Museo d'Arte Sacra ricco di pregevoli esemplari: una madonna con Santi attribuita a Pietro Francesco degli Orioli, una Madonna con il Bambino della scuola di Duccio di Boninsegna, dipinti della scuola del Beccafumi, di Domenico Manetti e Sano di Pietro; una singolare urna cineraria etrusca in terracotta proveniente da Abbadia Sicille ed un'interessante raccolta di arredi sacri. Infine una tavoletta attribuita a Sano di Pietro , con il monogramma di Cristo circondato da un sole d'oro su fondo azzurro, donata da San Bernardino al paese e custodita in un tabernacolo del settecento in oro e smalto.
A poca distanza da Castel Muzio sorge la Pieve di Santo Stefano in Cennano, sulla strada che porta verso Montisi, di origine paleocristiana , costruita sul di un antico tempio romano.